临床白癜风研究专家 http://m.39.net/disease/a_5426410.html

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作者：MarekHaftekMDPhDa,DanielC.RoyPhDb,I-ChienLiaoPhDb

研究团队：aCNRSUMRLBTI-LaboratoryforTissueBiologyandTherapeuticEngineering,Lyon,France；bL’OréalResearchandInnovation,Clark,NJ

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摘要

皮肤是由多种细胞类型和微结构组成的复杂器官，这些细胞和微结构通过协同工作在维护人体体内平衡中发挥重要作用。皮肤是人体最外层的角质层，主要负责渗透性屏障，渗透性屏障可以防止外部对皮肤带来的危害以及内部的水分流失。

近年来，对皮肤屏障的组织、功能和潜在机制的了解已有很大的发展。完整且稳定的角质层SC（渗透屏障位于其中），主要依赖于表皮角质形成细胞的分化以及脂质（主要包括神经酰胺、胆固醇和游离脂肪酸）的合成、释放、定位与结合。对角质层屏障的深入研究，包括其在疾病发病机理中的破坏，以及对环境侵害的屏障反应，使现代皮肤疗法和皮肤护得到发展。

其中，含有神经酰胺的保湿乳霜在临床上已被证明能够通过减缓皮肤病的严重程度、复发率和改善患者皮肤的整体质量与健康，来作为应对皮肤疾病（如特应性皮炎和牛皮癣）的手段。本综述侧重于各种皮肤屏障组成成分在建康皮肤和受损皮肤中对皮肤屏障功能的作用，并解释外用皮肤屏障中的主要脂质使如何帮助皮肤屏障恢复并减缓病症的。

简介

表皮的组织和功能提供了有效皮肤屏障

皮肤表皮通过自我更新来维持自身稳态并发挥关键功能，在表皮自我更新的过程中，基底角质形成细胞发生分裂并穿过棘层和颗粒层，同时逐渐分化（图1）。当角质形成细胞到达颗粒层顶部时，它会发生终末分化过程，在该过程中，角质形成细胞会经历程序性细胞死亡并且形状变平，最终形成角质层。

在此过程中，颗粒状角质形成细胞的层状体与质膜融合，并将其含有的主要脂质释放到新生角质层的细胞间隙中。水解酶及其抑制剂（也是通过层状体分泌）之间的相互作用参与细胞间层状脂质结构的形成，并最终参与皮肤最表层的细胞脱皮。

在细胞外脂质的形成的同时，角质形成细胞内在角质层形成后发生重要变化。转谷氨酰胺酶1介导的细胞质蛋白在细胞周围的交联导致高度不溶的角质层细胞的角质化包膜形成，后被称为角质形成细胞。

随后，其与单层神经酰胺中一些结构共价结合，取代了活细胞的磷脂质膜。这些新形成的角质化脂质包膜构成了用于进一步堆叠和组织细胞间脂质的支架。由角质细胞插入极性脂质构成的角质层复合结构十分坚固，可以与砖墙构建的角质层渗透屏障相媲美。

为了发挥自身作为渗透屏障的功能，皮肤表皮必须保持抵抗力，并同时具有一定的的柔韧性，以适应皮肤的运动与角质形成细胞在连续层内外的不断流动。细胞与细胞和细胞与底物间的连接在维持表皮的机械性能上起核心作用。桥粒将单个细胞的细胞骨架相互连接成一个上层结构，在整个上皮组织中进化，并会根据细胞分化的阶段和皮肤的机械限制而发生位置上的改变，以及蛋白质组成和聚糖分布的改变。

在此过程中，与肌动蛋白细胞骨架粘连的连接处参与了桥粒的活动和紧密连接的表达。角质层形成后，这些连接点就与角质化膜交联，并增强了功能性角质层屏障的物理抵抗力。角质层的机械性能表明深层和浅层角质细胞之间部分的硬度有显著提高。角质层的机械完整性还取决于受力的方向，因为与上下连接的角质细胞层之间的粘附力相比，细胞之间横向、左右方向的粘附力更强。

角质层的相对不可渗透性及其屏障功能主要依赖于细胞间脂质，即便细胞间脂质至占角质层重量的百分之十五。准等摩尔比例的神经酰胺，胆固醇和游离脂肪酸或是在角质层内自动结合成细胞间脂质多层的先决条件。角质层脂质的组成部分进一步细分为游离脂肪酸（FFA，10％），胆固醇（CHOL，27％），胆固醇酯（10％），硫酸胆固醇（3％）和神经酰胺（CER，50％）。

这些在平行于角质细胞表面的多个双层结构中组织而成的脂质在这些层内汇聚，可能会出现含有不同密度脂质的区域。在正常人的皮肤中，脂质分子存在的主要形式为密集的斜方横向堆积和具有更强流动性的六边形形式。有效地对角质层间隙进行填充，对于防止水分过多的流失和环境污染与有害物的渗透发挥着不可缺少的作用。

神经酰胺是结构上异质的鞘脂，根据其分子结构和极性可以分为12类未进行结合的神经酰胺和3类共价结合的神经酰胺。这些分子结构的名称反映了其（i）鞘氨醇碱基（S：鞘氨醇，DS：鞘氨醇，P：植物鞘氨醇）和（ii）酰基链（N：非羟基FA，A：α-羟基FA，EO：ω-羟基FA与亚油酸的酯化反应，以及O：ω-羟基-FA）的区别。

在不同种类的神经酰胺中，CER[NP]（22％），CER[NH]（14.5％），CER-[H]（10.8％），AS（9.6％），CER[NDS]（9.8％），CER[AP]（8.8％）和CER[NS]（7.4％）构成了绝大多数游离的或结合后的神经酰胺。最常见的游离FA链长度是18、22或24个碳原子。链长之间的差异和神经酰胺所包含的不同的次级结构受到不同的生物合成途径（从头合成、鞘磷脂酶和通过晚期细胞核内体的抢救）调节，并在各种皮肤病条件下发生变化。

特别是，特应性皮炎和牛皮癣患者皮肤内神经酰胺CER[EOS]，CER[NP]和CER[NP]的动态变化为设计用来缓解病变皮肤部位症状的产品提供了参考。除了在角质层中发挥至关重要的结构功能以外，神经酰胺还能影响角质形成细胞的分化和凋亡。

短链和长链的糖基化神经酰胺均被证明可以增强角质形成细胞的分化。这为神经酰胺如何改善皮肤屏障功能提供了另外一种解释：通过影响活表皮层内细胞的增殖和分化平衡，从而增加了角质层的形成。

表皮屏障功能的新参与者

自上世纪中叶以来，人们对表皮生物学中角质层位置的认识发生了巨大变化。角质层不再仅仅被当成“保鲜膜”，而也被当作一种复杂且高度互动的生物传感器。不同研究组已经提出并阐述了细胞间脂质在角质层相对抗渗性的重要性。

彼得·埃里亚斯（PeterElias）的皮肤屏障的“实体”概念已被广泛接受，并且，这一概念已通过使用各种物理化学结构和实验方法被详细研究，每种方法都有助于更好地理解皮肤屏障的功能。随着越来越多的研究的出现，明显可以看出，形成和维持健康的皮肤屏障与角质形成细胞增殖到脱屑的且必须始终适应环境条件的协调过程密切相关（详情请参考“Elias和Feingold在年发表的“Skinbarrier”）。

最初被忽略的表皮紧密连接（TJ）及其在角质层中残留的结构残留物有助于屏障的自然发育与降解。实际上，在人类表皮颗粒状上层（SG）中，存在着闭塞性表皮紧密连接，但它的表达是斑驳不平整的，通常不能够完全地绕开扁平的细胞轮廓。

尽管如此，在最后三个活细胞层中最常遇到的表皮紧密连接链能够妨碍示踪剂向外渗透，该在实验中被应用于皮肤的真皮侧。由于表皮紧密连接的表达与片状体的根尖迁移相吻合，可以推测出表皮紧密连接促进了颗粒状上层细胞的极化。颗粒状上层中存在着形成功能性表皮紧密连接所需要的所有跨膜和胞质蛋白，并且可以立即创建功能性连接，如在角质层的主要通透性屏障被突然废除的情况下，表皮紧密连接会立即生效。

因此，在人类皮肤中，表皮紧密连接可能会参与到角质层屏障形成的调节机制中去，并在角质层屏障失效时构成可以立即使用的的备用系统。这些铆接结构在角质化过程中被固定在细胞外围的事实进一步强调了它们对于角质层屏障稳态的重要性。在发生了引起异常角质层形成的病症或化学挑战后，在角质层中观察到的表皮紧密连接样接触的数量肯能会有增加，这表明其过程中可能存在着补偿作用。

最近，针对与表皮发育和成熟有关的各种信号传导途径的研究人在继续进行，并且也在不断发现新的有助于正常和病理屏障功能的新分子机制。

令人激动的是，还出现了一个新的涉及表皮生长激素稳态机制的表观遗传调控的研究领域，表皮的增生或分化可以使皮肤屏障形成。通过编码基因转录，非编码微RNA和lncRNA参与稳定这些过程，对屏障控制的复杂机制进行了补充。总之，所有的这些发现强调了表皮内存在着不同过程与行为之间的依赖性和协同作用，以建立健康、完整的皮肤屏障。

因此，表皮内在机制的不规则性（例如，角质形成细胞分化或紧密连接形成）以及通过外部手段引起的角质层破坏，都可能引起一系列的反应，从而导致皮肤屏障的长期失调。

通过使用啮齿动物的模型，已经获取了许多有关表皮屏障功能潜在分子机制的数据，这些模型要么有急性屏障损坏，要么被实验室进行了基因调整。在许多情况下，这些实验得出的结论在人体皮肤上仍然有效。

尽管如此，人与动物之间在皮肤形态和生理上存在的显著差异使一些从动物皮肤上观察到的结果颇具争议。而人类病理学提供了各种因基因突变导致的皮肤屏障组成或调节成分表达异常的情况。可以利用这些关联去更好地理解渗透屏障的功能，并为治疗干预手段提供思路来源。

表皮、受损的皮肤屏障与疾病

表皮受损可由急性损伤或暴露与有害因素引起，也可能与持续终生的慢性疾病有关。实际上，表皮的所有功能障碍，无论是先天的还是后天的，都与通透性屏障的显著改变有关。其显著改变在具有重要炎症成分的皮肤病体上尤为明显。

在许多情况下，屏障功能障碍可能是皮肤疾病（如特应性皮炎）的起因，而且还会加剧皮肤的恶性循环。由于功能缺失的基因突变，表皮蛋白丝聚蛋白的表达不足，由此引发的特应性皮炎在北欧特应性皮炎病例中占了50%。丝蛋白在颗粒状角质形成细胞中被精心加工，其在角质层中的分解代谢过程使大量的亲水性氨基酸构成了许多所谓的自然保湿因子（NMF）。缺乏自然保湿因子或其显著降低都会危害角质层的水合作用，并进一步损害屏障功能。

有趣的是，两个基因导致寻常型鱼鳞病表型的等位基因（通常与特应性相关）上都存在相同的丝聚蛋白突变。对于鱼鳞病，表皮必须通过过度角化来补偿渗漏屏障。角质层的水合度过低会引起角质细胞的积累，这可能会阻碍水解角质层酶的活性。这种推定机制可能会过度驱动丝氨酸蛋白酶活化（脱皮的有利环境），这是由细胞内的基本（最佳）pH值所致。缺乏丝蛋白角质细胞弹性特性的纳米力学和超微结构研究表明，细胞硬度显着降低与角质体的降解延迟都是角质层功能的潜在指标。

除了丝蛋白的表达改变外，特应性皮炎表皮还表现出关键表皮紧密连接蛋白的显著减少，其中包括CER1[EOS]，还有最重要的：神经酰胺。关于神经酰胺的变化，在特应性皮炎皮肤中观察到其水平降低和酰基链缩短，但是这与丝聚蛋白突变无关，可能存在着病因意义。神经酰胺表达水平的改变以及它们的层状和侧向组织均与疾病活动性（SCORAD）相关。

据报道，特应性皮炎的皮肤中神经酰胺水平进一步下降，主要包括CER[EOS]，CER[NP]和游离固醇，与此同时，基于鞘氨醇（CER[S]）和基于鞘氨醇（CER[DS]）的神经酰胺数量增加。这些所观察到的变化可能是基于对参与脂质生物合成和加工的pH值和炎症性细胞因子敏感酶的调整，从而为药物干预手段打开了新的窗口。

在患有牛皮癣的皮肤中，由白介素23介导、Th17淋巴细胞诱导的炎症性皮肤病变的特征是角质形成细胞过度增殖和不完全的终末分化，导致渗透屏障功能失效。尽管参与特应性皮炎和牛皮癣发病机制中涉及的免疫细胞亚群与细胞因子明显不同，屏障损坏以及炎症的有害恶性循环仍然存在。

T淋巴细胞介导的皮肤炎症可诱发银屑病病变角质形成细胞的终末分化不完全，与正常或研究中未包含的皮肤相比，它们对神经酰胺的表达有着显著影响。与特应性皮炎相似，在牛皮癣病变中，神经酰胺显示出较短的脂肪酸链并且其CER[EOS]、CER[NP]、CER[EOH]、CER[AS]和CER[AP]水平降低。

临床观察表明，单纯闭塞可以改善寻常型牛皮癣病损伤，并且仅通过外用润肤疗法，即可改善特应性皮炎。这清楚地表明，角质层屏障的恢复与补偿有助于阻止病原体自我传播的恶性循环。考虑到大量的临床实例，医生首先要研究以下问题，包括罕见的皮肤病综合症、疾病史中皮肤屏障完整性所产生的影响以及患者的命运，例如严重烧伤或全身性水疱病。

环境影响因素

为了发挥其保护功能，表皮必须不断适应环境的变化。其中包括与气候或季节相关的因素，例如相对湿度、温度与日晒，以及因广泛使用化学药品、大气污染物的存在以及皮肤表面微生物群组成及重要性的变化而引起的环境危害，皮肤表面微生物群组成及重要性的变化在很大程度上与上文所述有关。

长时间的紫外线（UV）辐射会导致表皮和滤泡周围的角质化增加，从而导致痤疮的爆发，这种情况会在抑制炎症的日光浴中断后发生。相反，急性、高度暴露于UVB和UVA下会促进角质层屏障的渗透。但是，紫外线所导致的屏障破坏不一定会增强皮肤的吸收。

Takagi等人在无毛小鼠模型中研究了由UVB引发的皮肤屏障扰乱所产生的影响。在他们的实验中，75mJ/cm2的UVB引起的表皮水分流失（TEWL）明显增加，共价结合的神经酰胺和转谷氨酰胺酶-1的水平降低。

在人的皮肤异种移植物和皮肤等效模型中，UVB辐射也会破坏紧密连接。仅在非生理能量剂量大于J/cm2的情况下，才能观察到UVB对冷冻或解冻的人类角质层的机械性能有有害影响，即角质层的内聚性。在对皮肤屏障结构、神经酰胺分布和消费者可感知的变化方面紫外线辐射剂量的影响仍有待研究。

水分会通过改变角质细胞的脱皮率来影响角质层的周转率。它促进了角质层pH值的快速升高，从而导致激肽释放酶（参与脱皮的主要角质层丝氨酸蛋白酶）的活性增加。同样，与水接触也促使角质小体接近蛋白水解酶（不然这些酶就会被包裹在大部分疏水的细胞外空间中），从而促进皮肤表面细胞的释放。

相反，观察到角质小体持续存在于皮肤的外皮中。与正常皮肤相比，皮肤干燥的冬季皮肤干燥。最近的综述表明，低湿度和低温度会导致皮肤屏障功能普遍下降，并且其对机械性压力的敏感性也会增加。这些发现与临床观察中的冬季干燥症状和老年人皮肤干燥相符。而且，寒冷和干燥的天气会增加特应性皮炎患者的患病率和及其发生耀斑的风险。

导致皮肤屏障功能受损的环境因素包括暴露在刺激物和过敏原下。在当今的工业化社会，皮肤屏障受到日常使用洗涤剂和消毒剂以及大气污染物有害作用的影响，这些污染物随着地理位置和来源的不同而发生变化。

这些污染物包括悬浮在空气中的固体和液体颗粒以及各种气体，如臭氧、氮氧化物、挥发性有机化合物和一氧化碳。颗粒的数量、大小、形状、表面积和化学组成均不同，颗粒和气体的溶解度和毒性也都有可能不同。

此外，职业因素也会发生影响，因为它们增加了特定人群中的风险。在医疗保健行业中，大量使用手套会导致皮肤堵塞，这会加重清洁剂或肥皂对皮肤屏障功能的影响。公开的数据显示，剂量-效应对应关系对于闭塞的持续时间来说很重要。这尤其适用于在经常戴手套和洗手之间切换的工作场所。

在当前的“COVID时代”，由于广泛且不断地使用水凝胶和其他的保护性手段，医务人员和护理人员曾遇到的这些问题也可能会在非专业人群中发生。

温度和湿度的升高有助于皮肤菌群的生长，不同的身体部位、年龄、性别和慢性疾病（例如糖尿病）也可以对皮肤均群的生长产生不同影响。此外，职业、住院、使用肥皂、消毒剂和药物也会对其生长产生促进或抑制作用。随着皮肤表面pH值的升高以及与之相关的屏障功能紊乱，会出现共生体与病原体之间的失衡。细菌蛋白酶则会进一步影响角质层的内聚力和表皮紧密连接系统，从而使情况恶化。

表皮屏障受损时应采取的外用手段

当表皮屏障受损时（如许多常见的皮肤疾病，包括特应性皮炎、湿疹和牛皮癣），容易造成皮肤水分过多流失、干燥和感染。这些相同的皮肤状况可以通过不同的炎症反应进行区分，表现为疼痛、发红、刺激和瘙痒。

人们对与影响皮肤屏障的疾病相关的复杂病理学的认识不断提高，这表明屏障损坏和炎皮肤炎症常常同时发生。因此，有效的治疗方法应既能够恢复表皮屏障又能够抑制潜在的炎症状况，如果不及时治疗，可能会进一步阻碍屏障的修复。

影响治疗与干预的因素包括疾病的慢性与严重程度，以及个体的年龄和总体健康状况。在考虑使用治疗活性成分进行局部或全身用药时，由于全身用药含有潜在风险，一般情况下，对于不太严重的情况，应优选局部用药。

活性成分在完整表皮中的渗透率可能会因各种因素而发生很大变化，这些因素包括解剖的位置和表面积、活性成分的性质以及环境因素。这种复杂性要求模型和成像方式能够准确地预测和可视化渗透。

但是，在与皮肤屏障相关的疾病情况下，局部外用的活性成分预计会通过受损屏障去改善渗透性。这与降低全身暴露的风险相结合，使局部治疗成为管理与皮肤屏障受损相关疾病症状的一线治疗方法。

许多针对皮肤病的外用药理方法（例如特异性皮炎）的作用机制都涉及到抗炎和免疫调节干预措施。皮质类固醇用于减轻炎症已有50多年的历史了。它们作用于T淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞，可以抑制促炎性细胞因子的释放以及缓解发红，肿胀和瘙痒的情况。其不良副作用的发生率很低，但是，长期使用皮质类固醇会引起皮肤变色和萎缩。

自年以来，包括他克莫司和吡美莫司在内的钙调神经磷酸酶抑制剂已被用作是降低T细胞活化和此后细胞因子释放较为有针对性的方法。虽然不清楚其中是否存在因果关系，但与恶性肿瘤的关联使美国食品和药物管理局（FDA）在年发出有关癌症风险的黑匣子警告。目前正在开发和测试的其他局部治疗方法，包括调节Janus激酶／信号转导子和转录激活剂（JAK/STAT）通路，它由促炎细胞因子激活并会减少皮肤结构中蛋白的表达，此外，磷酸二酯酶4（PDE-4）抑制剂旨在减少促炎性细胞因子和信号的产生。

除了抗炎和免疫调节方法之外，使用恢复、加强和维持角质层屏障功能的外用产品也可以起到长期有效的作用。如果不能有效地恢复屏障，皮肤将很容易在长期内反复发炎。对于特异性皮炎和牛皮癣等慢性疾病来说，日常使用维护耀斑皮肤屏障的产品可以减缓病症发作并改善整体生活质量。保湿霜，乳霜和化妆水（包括化妆品）都是安全、容易获得且便宜的产品，这些产品在多年来一直是皮肤护理界的主流。

保湿霜单独使用或与其他抗炎或免疫调节产品结合使用都已显示出临床益处：可减缓以屏障受损为主要特征的疾病的发作、症状与恶化。一项研究表明，这种方法对特异性皮炎也具有预防作用，这项研究还表明，新生儿在出生后的32周内每天使用保湿剂是非常有益的。

为了给角质层提供覆盖面、减少其水分流失并为皮肤保湿，保湿产品的成分、复杂性以及对其的总体了解已经得到了发展。市售的许多保湿产品的标准成分包括软化皮肤的润肤剂、吸引并结合水的保湿剂（如甘油）和通过物理方式阻止液体流出皮肤的闭塞剂（例如聚二甲基硅烷）。

维持皮肤屏障保护和保湿功能的这种方法已使许多医疗保健行业的专业人员建议人们经常使用皮肤护理产品。考虑到神经酰胺在表皮屏障功能中的作用，许多保湿剂都含有神经酰胺这一成分，以帮助恢复皮肤屏障。

几项临床报告表明，当单独使用或与其他疗法结合用于与屏障受损相关的皮肤状况时，脂质基润肤乳与含有神经酰胺的保湿产品具有加快修复速度、缓解症状、使皮肤更加柔软和健康的作用。当使用与外用的皮质类固醇和／或钙调神经磷酸酶抑制剂时，用以神经酰胺为主的脂质类润肤剂替代标准保湿剂的儿童特异性皮炎患者，其皮肤受损程度减轻、水分流失减少且水合作用也增加。

通过在使用第一周内对于缓解病症严重程度的统计表明，在轻度至中度湿疹的情况下，将含有神经酰胺的保湿产品和清洁产品与外用的皮质类固醇搭配使用，其效果要优于温和香皂的效果。与第一周的结果相似，每天使用两次含有神经酰胺的清洁产品和保湿产品，42天后，成人（12岁）和儿童（12岁）的干燥、瘙痒和其他特异性皮炎症状得到了缓解。

与单独使用糠酸莫米松相比，当皮质类固醇与糠酸莫米松结合使用时，含有神经酰胺-亚油酸的保湿产品可加快特异性皮炎患者表皮过滤屏障的重建、减少表皮水分流失并减缓瘙痒。

消费者使用含有神经酰胺的保湿产品后的反馈也有所提高，一项研究发现，约70％的轻度至中度牛皮癣患者感到外观有所改善，并且当将含有神经酰胺的乳霜与含有神经酰胺的清洁剂结合使用时，85％的牛皮癣患者认为皮肤得到缓解，约90％认为皮肤变得柔软光滑。

结论

受损的角质层屏障的形成与恢复是一个动态的、精准调节的过程，容易受内在和环境因素的影响。除了疾病（如特异性皮炎和牛皮癣）以及暴露于紫外线或污染这类环境外，日常生活中发生的事也会对皮肤屏障产生负面影响。角质层在维持皮肤稳态方面的重要性，及可以改变其渗透性的内在因素和外部因素，强调了需要外用产品来维护皮肤屏障。

幸运的是，对表皮渗透屏障结构、组成和功能理解的不断进步为基于科学的外用疗法奠定了坚实基础，这些外用疗法旨在改善患者皮肤疾病的症状，并维持皮肤的健康。在保湿剂和皮肤保护剂中加入必要的脂类（如神经酰胺）可以证明这一先进认识。

无论是与疾病用外用药物一起使用（如治疗特异性皮炎的皮质类固醇），还是作为个人日常皮肤护理的一部分，含有神经酰胺的外用产品都是帮助恢复和维持皮肤屏障的有效途径。