小丑鱼鳞癣（Harlequinichthyosis）是一种非常严重的遗传性皮肤病，这种罕见病的发病率约为1:,。患者出生时全身被一层盔甲样的鳞屑覆盖，而且具有怪异的面部特征，所以这种病被称为小丑鱼鳞癣。常规的维甲酸类药物治疗可以使患者的存活率从24%提高到83%。然而，药物治疗效果有限，只能缓解患者的症状，却无法治愈。目前用于模拟小丑鱼鳞癣的小鼠模型在出生后几小时便会死亡，只能部分模拟患者的临床表型，并且对临床上常用的维甲酸类药物治疗没有应答。合适的动物模型的缺乏阻碍了小丑鱼鳞癣病理机制的研究和治疗策略的开发。

近日，中国科学院动物研究所赵建国课题组在JournalofMolecularCellBiology(JMCB)以封面文章形式发表了题为“AharlequinichthyosispigmodelwithanovelABCA12mutationcanberescuedbyacitretintreatment”的研究论文：该课题组成功构建了小丑鱼鳞癣的猪模型，这一模型与小丑鱼鳞癣突变基因相同，发病症状类似，对临床药物响应良好，是进一步研究发病机制和开展新药筛选的理想模型。

图1：论文封面

中科院动物所培育出模拟罕见皮肤病的猪模型

猪和人在遗传学、解剖学和生理学上具有的相似特点使其适合为人类疾病创制模型。通过化学诱变的策略，赵建国课题组发现了具有皮肤干裂突变表型的突变个体（命名为Z9，如图2所示）。研究人员通过家系组建和基因定位，发现家系的致病突变为ABCA12基因IVS49-AG突变，该突变导致mRNA异常剪接，从而产生ABCA12截短蛋白。该突变猪的致病基因与小丑鱼鳞癣患者相同，而且突变猪模型非常好地模拟了患者的临床症状。更重要的是，维甲酸类药物治疗可显著延长猪模型的存活时间，并且改善皮肤的异常表型。进一步，研究人员发现阿维A（维甲酸类药物）是通过改善表皮分化和成熟，减少表皮细胞凋亡以及诱导ABCA6基因的表达等机制发挥治疗效果的。该猪模型在后续研究中可以用来开发新的治疗方法，有望为疾病患者带来曙光。

图2：猪模型模拟小丑鱼鳞癣患者的临床表型

该研究是孟安明院士和周琪院士倡导和推动的“中国猪化学诱变联盟”的又一成果。该研究得到了中国科学院战略性先导科技专项、国家转基因专项、国家自然科学基金、国家基础研究计划和计划等项目的资助。

作者简介

赵建国，中国科学院动物研究所干细胞与生殖生物学国家重点实验室研究员，大动物遗传修饰研究组组长,博士研究生导师。致力于建立高效的猪基因组编辑和功能基因组学分析平台，为生物医学研究和临床前转化提供理想的大动物疾病模型，同时也可以为猪的经济性状改良和品系培育提供新的手段和解决思路。

主要研究方向为：

1.通过化学诱变进行猪全基因组水平的随机突变和表型分析，建立突变家系，筛选功能基因和培育育种新材料；

2.通过基因组编辑（GenomeEditing,GE）技术进行猪的基因组遗传修饰进而改善猪的农业生产性状或构建生物医学研究的大动物模型；

3.猪早期胚胎发育的表观遗传调控和体细胞核移植。

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